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学位取得者

学位取得者

学位取得者、学位論文要旨

1）大上直秀 2002年3月: 「胃癌におけるMGMTとhMLH1のプロモーター領域のメチル化」
Promoter hypermethylation of MGMT is associated with protein loss in gastric carcinoma. Int J Cancer 93:805-809, 2001
The promoter methylation status of the DNA repair genes, hMLH1 and MGMT in gastric carcinoma and metaplastic mucosa. Pathobiol 69:143-149, 2001
MGMT（O6-methyl-guanine-DNA methyltransferase）は、MNNGやMNUによってなどの発がん剤によって産生されるO6-methylguanineを修復する酵素である。本研究では、胃癌について、MGMTのメチル化とその発現との関係を解析し、さらに、MGMTとミスマッチ修復酵素であるhMLH1のメチル化の相関を胃癌およびその発生母地と考えられる腸上皮化生について検討した。胃癌の31％において、MGMTのプロモーター領域のメチル化がMSPによって見いだされた。メチル化症例すべてにおいてMGMT蛋白の発現は減弱していた。高分化型癌にMGMTのメチル化は多い傾向にあり、発現レベルは有意に低かった。MGMTの発現は、ステージの進んだ症例で有意に減少していた。MGMTのメチル化と発現消失がみられた胃癌細胞株では、抗メチル化剤5-Aza-2'-deoxycytidineにより、MGMTの発現誘導が認められた。hMLH1、MGMTのメチル化は、ともに高分化型腺癌に有意に高頻度であったが、hMLH1とMGMTが同時にメチル化されている症例はわずか1例のみであった。hMLH1のメチル化は腸上皮化生全例に認められ、一部の不完全型腸上皮化生にhMLH1蛋白の発現減弱が認められた。以上、本研究により、MGMTおよびhMLH1のプロモーター領域のメチル化による不活化は、それぞれ独立して、胃癌、特に高分化型腺癌の発生・進展に関与する可能性が示唆された。さらに、hMLH1のメチル化は、胃癌の発生母地である腸上皮化生の段階から出現することが明らかとなった。
2）倉岡和矢 2004年3月: 「HER-2遺伝子の細胞膜貫通部位コード領域における—塩基多型は胃癌の発生及び悪性度と関連する—」
A single nucleotide polymorphism in the transmembrane domain coding region of HER-2 is associated with development and malignant phenotype of gastric cancer. Int J Cancer 107:593-596, 2003
HER-2（erbB-2/neu）遺伝子の細胞膜貫通部位コード領域にアデニンがグアニンとなりイソロイシン（Ile）からバリン（Val）へのアミノ酸変化を伴う一塩基多型が同定されている。そこで本研究では、この遺伝子多型と胃癌のリスク及び癌の進展との関連を検討した。遺伝子型Ile/Ile、Ile/Val, Val/Valの分布は胃癌症例では各々68.9％、26.4％、4.7％、対照例では81.5％、16.7％、1.8％であった。胃癌症例においてはIle/Val及びVal/Valが統計学的に有意に多く、Ile/Ileに対するオッズ比は、Val/Valでは3.25（95％信頼区間1.09-9.70）、Ile/Valでは1.97（95％信頼区間1.27-3.06）であった。これらの結果は、Valアリルを持つVal/Val、Ile/Val遺伝子型において胃癌発生のリスクの高いことを示唆した。胃癌症例において、TNM分類、病期、分化度等の臨床病理学的因子と遺伝子型との関連を検討すると、より深い深達度を示す症例、リンパ節転移を伴う症例、より進んだ病期にある症例では、Valアリルを持つVal/Val、Ile/Val遺伝子型が統計学的に有意に多かった。すなわち、HER-2遺伝子の細胞膜貫通部位コード領域における一塩基多型は胃癌の発生及び悪性度と関連することが示され、この多型は胃癌の発生や悪性度の有用なマーカーとなり得ることが示唆された。
3）大下恭弘 2004年3月: 「ヒト胃癌において高頻度に認められるプロモーター領域のメチル化によるRIZ1の不活化」
Frequent epigenetic inactivation of RIZ1 by promoter hypermethylation in human gastric carcinoma. Int J Cancer 110:212-218, 2004
RIZ (retinoblastoma protein-interacting zing finger gene) はRb結合蛋白としてクローニングされた遺伝子であり、PRドメインを有するRIZ1はヒストンメチル化酵素活性を有し、遺伝子発現制御に関わっている。本研究では、胃癌について、RIZ1のメチル化、発現および臨床病理学的因子との関係を解析し、RIZ1のメチル化とCIMP（CpG island methylator phenotype）およびp53変異との関連について検討した。胃癌細胞株でRIZ1の発現消失しているものは、RIZ1のメチル化を認め、脱メチル化剤5-Aza-2'-deoxycytidine処理により、RIZ1の発現が誘導された。胃癌症例では、RIZ1のメチル化は腫瘍部の69%、s非腫瘍部の21%に認められ、腫瘍部で有意に高頻度であった。若年健常人の正常胃粘膜にはRIZ1のメチル化は認めなかった。RIZ1のメチル化を認めた腫瘍部では、RIZ1の発現は有意に低レベルであった。RIZ1のメチル化はdiffuse-scattered typeよりもintestinalおよびdiffuse-adherent typeの腫瘍に有意に高頻度であった。胃癌の40%がCIMPを示し、RIZ1のメチル化と有意な相関を認めた。胃癌組織においてはp53の変異とRIZ1のメチル化あるいは発現との相関は認めなかった。これらの結果から、RIZ1のプロモーター領域のメチル化による不活化は胃癌において高頻度に認められ、特にintestinal typeおよびdiffuse-adherent typeの胃癌発生に関わり、さらにRIZ1はCIMPの標的遺伝子である可能性が示された。
4）近藤丈博 2004年3月: 「POT1遺伝子の発現は胃癌のステージ及びテロメア長と関連する」
Expression of POT1 is associated with tumor stage and telomere length in gastric carcinoma. Cancer Res 64:523-529, 2004
染色体末端のテロメア領域には繰り返しDNA配列が存在し、その3'末端は一本鎖の状態で突出している。近年、このテロメアの3'突出末端に特異的に結合し、これを保護する蛋白としてPOT1が同定され、テロメラーゼを補充する作用も持つことが予想されている。本研究では、POT1の発現と癌の進行度との関連、テロメア長との関連等について胃癌症例および胃癌細胞株を用いて検討した。POT1の発現（癌部／非癌部比：T/N）は，Stage I/IIに比べ、Stage III/IVにおいて有意に高かった。POT1の発現レベルとテロメア長との間に正の相関が見いだされた。3'overhang signalと、POT1の発現レベルとの間およびテロメア長との間に正の相関が認められた。胃癌細胞株MKN-28をAZTで処理し、人為的にテロメア長を短縮化させると、POT1の発現レベルはテロメア長の短縮に従い減少した。同細胞株をPOT1のアンチセンスで処理したところ、テロメラーゼ活性の低下、テロメア長の短縮、3'overhang signalの低下、anaphase bridge の増加が認められた。これらの結果から、POT1はテロメア長の調節とテロメアの保護に重要な役割を果たし、その発現低下は染色体不安定性を惹起するテロメア機能不全をもたらし胃癌の発生・進展に関与する可能性が示された。
5）松村俊二 2005年1月: 「メタロプロテアーゼ遺伝子の一塩基多型と胃癌の発生・進展との関連」
A single nucleotide polymorphism in the MMP-1 promoter is correlated with histological differentiation of gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol 130:259-265, 2004
A single nucleotide polymorphism in the MMP-9 promoter affects tumor progression and invasive phenotype of gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol 131:19-25, 2005
癌の浸潤・転移においてmatrix metalloproteinase (MMP) は重要な役割を演じる。MMP-1遺伝子のプロモーター領域-1607bpの部位に1G/2Gの一塩基多型SNPが同定され、MMP-9遺伝子のプロモーター領域には-1562bpの部位にC/TのSNPが存在する。本研究では、これらSNPと胃癌の発生リスクならびに進展における関連について検討した。MMP-1プロモーター領域におけるSNPでは、胃癌症例と対照群で遺伝子型の分布に差は認められなかった。胃癌症例における臨床病理学的パラメーターと遺伝子型の分布との関連では、2Gアレルを有する1G/2G、2G/2G遺伝子型は，組織学的にはDiffuse typeに多く見られた。MMP-9プロモーター領域における遺伝子型C/C、C/T、T/Tの分布は、胃癌症例と対照群で遺伝子型の分布に差は認められなかった。胃癌症例では、より深い壁深達度を示す症例、リンパ管侵襲を伴う症例、より進んだ病期にある症例において、Tアレルを有するC/T、T/T遺伝子型が多く認められた。以上より、MMP-1およびMMP-9のプロモーター領域におけるSNPは、胃癌の発生リスクには影響しないものの、MMP-1では胃癌における組織学的分化度に関連することが示され、MMP-9では胃癌の深達度や進行度との関連が認められることから、進展における危険因子として良い指標となり得ると考えられた。
6）三谷佳嗣 2005年12月: 「ヒストンH3のアセチル化は胃癌におけるp21^WAF1/CIP1遺伝子の発現抑制に関与している」
Histone H3 acetylation is associated with reduced p21^WAF1/CIP1 expression by gastric carcinoma. J Pathol 205:65-73, 2005
転写制御においては、ヒストンのアセチル化やメチル化などの修飾によるクロマチン構造の変化が重要である。しかし、実際の癌組織におけるヒストンのアセチル化状態と遺伝子発現との関連の解析はない。一方、p21^WAF1/CIP1の発現は、ヒストンの脱アセチル化阻害によって誘導されることが知られている。本研究では、胃癌細胞株および胃癌組織におけるp21^WAF1/CIP1のヒストンアセチル化とその発現ならびにp53との関係を検討した。胃癌細胞株では、p53遺伝子変異によらずTSA処理よりp21^WAF1/CIP1の発現は誘導され、同時にプロモーター(P)領域およびコーディング(C)領域におけるヒストンH3およびH4のアセチル化レベルは増強されていた。胃癌症例において、H3の低アセチル化はp21^WAF1/CIP1のP領域では34.5%、C領域では34.5%、H4の低アセチル化はP領域では20.7%、C領域では55.2%であった。P領域におけるH3の低アセチル化はp21^WAF1/CIP1ｍRNAの発現現弱と有意な相関が得られた。以上の結果より、胃癌において、ヒストンアセチル化、特にH3の低アセチル化はp53 非依存的にp21^WAF1/CIP1の発現抑制に関与することが示唆された。
この成果は、癌細胞株のみならず癌組織試料をも用いて得られたものであり、ヒストンアセチル化による遺伝子発現制御が実際の癌においても普遍的に存在することを示すものである。
7）Phyu Phyu Aung 2006年1月: 「SAGEデータに基づく胃癌特異的遺伝子の網羅的検索: melanoma inhibitory activityとmatrix metalloproteinase-10 は胃癌患者の新規予後因子である」
Systematic search for gastric cancer-specific genes based on SAGE data: melanoma inhibitory activity and matrix metalloproteinase-10 are novel prognostic factors in patients with gastric cancer. Oncogene 25:2546-2557, 2006
著者らは，Serial Analysis of Gene Expression (SAGE) 法を用いて胃癌組織を解析し、世界最大の胃癌SAGEライブラリーを完成している。本研究では、胃癌SAGEライブラリーと生存に必須の正常臓器のライブラリーを比較して癌特異的発現遺伝子の候補を探索し、新規診断・治療標的の同定を試みた。胃癌と正常臓器のSAGEライブラリーの比較から54個の候補遺伝子を抽出し、定量的RT-PCR法から胃癌特異的発現遺伝子として9遺伝子（APIN、TRAG3、CYP2W1、MIA、MMP-10、DKK4、GW112、REGIV、HORMAD1）を同定した。GW112およびMIAのmRNA発現レベルは、癌の進行と有意な相関を示した。MIAとMMP-10は、免疫染色ではそれぞれ32%と45%に陽性であり、癌の進行、不良な予後と有意な相関を認めた。胃癌患者血清中のMMP-10レベルの測定では、cutoff値を200pg/mlとすると、陽性例は健常者および胃炎患者では15%、胃癌では94%であり、ステージ2以上では全例陽性であった。MIA導入胃癌細胞株MKN-28では、emptyベクター導入株と比較して浸潤能が有意に促進された。以上の結果より、MMP-10は胃癌検出のよいマーカーであり、MIAとMMP-10は胃癌の予後因子であることが示された。さらに、MIAとMMP-10の発現は癌に限定しており、その機能を合せ考えると胃癌治療の新規標的として有用であると考えられた。
8）本下潤一 2006年2月: 「分化型胃癌における粘液形質発現とDNAメチル化および癌関連遺伝子発現」
DNA methylation profiles of differentiated-type gastric carcinomas with distinct mucin phenotypes. Cancer Sci 96:474-479, 2005
Molecular characteristics of differentiated type gastric carcinoma with distinct mucin phenotype: LI-cadherin is associated with intestinal phenotype. Pathol Int 56:200-205, 2006
　胃癌は，粘液形質発現により、胃型（G型）、腸型（I型）、混合型（GI型）、分類不能型（N型）に亜分類することができる。本研究では、分化型胃癌を亜分類し、種々の遺伝子のプロモーター領域のメチル化および癌関連分子の発現との関係について検討した。分化型進行胃癌における粘液形質発現の陽性例は、それぞれHGMが43％、M-GGMC-1が15％，MUC2が46％、CD10が55％であり、G型15％、I型 43％、GI型 27％、N型15％に分類された。DNAメチル化は、それぞれhMLH1で15％、MGMTで33％、p16INK4aで39％、RAR-betaで52％、E-cadherinで43％に認められた。hMLH1のメチル化はMUC2陰性例において、MGMTのメチル化はMUC2陽性例において有意に高頻度であった。分化型早期癌は、G型 24％、I型 34％、GI型 24％、N型18％に分類された。早期癌と進行癌との比較では、EGFRとLI-cadherinの過剰発現、E-cadherinの発現低下およびp53の異常蓄積が進行胃癌において有意に高頻度であった。粘液形質発現との関連では、LI-cadherinの過剰発現はI型においてG型よりも有意に高頻度であった。これらの結果は、分化型胃癌において、粘液形質と関連する遺伝子・分子の異常が存在することを明らかにしており、胃型癌と腸型癌との生物学的態度の違いを規定する因子の一端を解明したものである。
9）首藤真理子 2007年1月: 「胃癌におけるレチノイン酸シグナリング関連遺伝子のDNAメチル化：retinoid acid receptor beta, cellular retinol-binding protein 1およびtazarotene-induced gene 1の発現はDNAメチル化と相関する」
DNA methylation of genes linked with retinoid signaling in gastric carcinoma: Expression of the retinoid acid receptor beta, cellular retinol-binding protein 1, and tazarotene-induced gene 1 genes is associated with DNA methylation. Cancer 104:1609-1619, 2005
種々の癌でレチノイン酸受容体-β（RAR-β）遺伝子は高頻度にメチル化が起きている。cellular-binding protein 1 (CRBP1) は、血中レチノイン酸と結合し細胞内に取り込む作用を有する。Tazarotene-induced gene 1 (TIG1) は、RAR-β、-γを介して細胞間接着に関わり、細胞増殖を抑制する。本研究では、胃癌におけるレチノイドシグナル関連遺伝子の意義を明らかにする目的で、RAR-β、CRBP1、TIG1のDNAのメチル化とmRNAの発現を検討した。胃癌細胞株の検討では、CRBP1とTIG1の発現消失はメチル化と関連し、脱メチル化により発現回復が確認された。胃癌症例における検討では、RAR-β、CRBP1，TIG1のメチル化は、 36％、33％、10％に認められ、非腫瘍部よりも明らかに高頻度であった。mRNA発現低下とメチル化に有意な相関を認めた。3遺伝子のメチル化と臨床病理学的因子に有意な関連はなかった。以上、胃癌においてレチノイドシグナル関連遺伝子RAR-β、CRBP1、TIG1がDNAのメチル化によって高頻度に不活化されていることが明らかとなった。DNAのメチル化と深達度，転移，ステージとの関連は見出されず，癌の進展よりも癌の発生に関わるものと考えられた。これらの遺伝子の発現は脱メチル化剤によって回復することから、胃癌に対するレチノイドと脱メチル化剤の併用療法が有用である可能性も示唆された。
10）眞田雄市 2007年1月: 「Serial analysis of gene expressionデータ解析によって同定されたclaudin-18遺伝子の腸型胃癌における発現低下」
Down-regulation of the claudin-18 gene, identified through serial analysis of gene expression data analysis, in gastric cancer with an intestinal phenotype. J Pathol 208: 633-642, 2006
　胃癌で特異的に発現が抑制されている遺伝子を同定することを目的として、serial analysis of gene expression（SAGE）ライブラリーのスクリーニングを行ない、23の候補遺伝子の中から胃癌の50％以上で発現の低下している遺伝子として、claudin-18（以下CLDN18）を同定した。CLDN18は,タイトジャンクション蛋白一つであり、homeodomain転写因子であるT/EBP/Nkx2.1の標的遺伝子として初めて同定されたものである。そこで、胃癌細胞株と胃癌組織におけるCLDN18の発現様式・局在と粘液形質、進展、予後との関連を検討した。バリアント特異的RT-PCRでは非癌部胃粘膜にCLDN18 v2の発現があり、胃癌では多くの症例で発現は消失していた。免疫染色による検討では、非癌部において、正常胃粘膜のすべての上皮細胞と十二指腸のPaneth細胞の細胞膜に局在を認めた。一部の腸上皮化生、大部分の胃腺腫、57.5%の胃癌において発現低下を認めた。発現低下を認める進行胃症例の5年生存率は有意に低下していた。粘液形質発現との関連では、腸型胃癌において有意に発現が低下していた。本研究から、CLDN18の発現低下は、進行胃癌における予後因子として有用であること、腸型胃癌の発癌早期に関与していることが示唆された。胃型上皮分化に関与する転写因子の調節を受けている可能性も考えられた。
11）仙谷和弘 2008年1月: 「マイクロアレイとSAGE法を用いた遺伝子発現プロファイリングにより同定されたPLUNCは胃原発hepatoid adenocarcinomaの新規マーカーである」
Gene expression profiling with microarray and SAGE identifies PLUNC as a marker for hepatoid adenocarcinoma of the stomach. Modern Pathol 21: 464-475, 2008
網羅的遺伝子発現解析の手法としてcDNA microarrayとSerial Analysis of Gene Expression (SAGE) 法が知られている。本研究では、同一胃癌サンプル（充実型低分化型腺癌）を用いてSAGE法と5万プローブを搭載したcDNA microarrayで解析した発現遺伝子リストを比較して、SAGE法では検出できなかった新たな胃癌特異的発現遺伝子の候補を探索し、新規診断・治療標的の同定を試みた。cDNA microarrayで最も発現が亢進している遺伝子はPLUNC（Palate, lung, and nasal epithelium carcinoma-associated protein）であった。胃癌の免疫染色でPLUNC陽性は9%のみであったが、多くの癌細胞が染色された症例の大部分はAFP産生胃癌であるhepatoid adenocarcinomaであった。胃hepatoid adenocarcinomaの肝転移と原発性肝細胞癌は治療方針が異なるために、鑑別診断は重要である。胃hepatoid adenocarcinomaの肝転移巣ではPLUNCの陽性像が確認されたのに対して、原発性肝細胞癌では全例陰性であった。また、正常の成人の肝臓や胎児の肝臓でもPLUNCの染色性は認められなかった。以上の結果より、網羅的遺伝子発現解析で同定したPLUNCは胃hepatoid adenocarcinomaの新規マーカーであり、原発性肝細胞癌との鑑別に有用であることが示された。
12）大原慎也 2010年2月: 「Reg IVは限局性前立腺癌における独立した再発の予測因子である」
Reg IV is an independent prognostic factor for relapse in patients with clinically localized prostate cancer. Cancer Sci 99:1570-1579, 2008
Regenerating islet-derived family, member 4（REGⅣ）は炎症性腸疾患において発現が亢進している遺伝子としてクローニングされている。本研究では限局性前立腺癌におけるREGⅣの発現とその意義に関し検討した。前立腺癌におけるREGⅣ、MUC2、chromograninAの免疫染色による解析の結果、REGⅣの発現は腸型形質、神経内分泌分化と有意に関連していた。術後のPSA再発との関連を検討したところ、多変量解析においてREGⅣ陽性例(P=0.0312)、Gleason score 8以上(P=0.0014)、術前PSA 20ng/ml以上(P=0.0357)の症例において有意にPSA再発が高く、REGⅣは独立した予後予測因子とみなされた。EGFRの発現を認めるホルモン感受性前立腺癌細胞株LNCaPを用いてREGⅣを含む培養液で処理したところ、EGFRのリン酸化が誘導された。REGⅣ含有培養液中のEGF・TGF-αは検出限界以下であったことから、REGⅣはEGF・TGF-α非依存的にEGFRを活性化するものと考えられた。前立腺癌手術症例におけるREGⅣとリン酸化EGFR発現の免疫染色による解析では、両者の間に症例レベルで有意な関連が認められた(P=0.0099)。以上より、REGⅣが術後PSA再発の独立した予測因子であり、また、前立腺癌のホルモン不応性の獲得にREGⅣが関与している可能性が示唆された。
13）坂本直也 2010年2月: 「Serial analysis of gene expression法を用いた食道扁平上皮癌の解析：食道扁平上皮癌においてADAMTS16の発現は亢進している」
Serial analysis of gene expression of esophageal squamous cell carcinoma: ADAMTS16 is up-regulated in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Sci 101:1038-1044, 2010
食道癌は発見時に臨床病期が進行している症例が多く、五年生存率は他の消化管癌と比較しても著しく低い。そこで本研究では、Serial Analysis of Gene Expression（SAGE）法による遺伝子発現解析を基盤として食道癌の新規診断、治療標的の同定を試みた。食道扁平上皮癌1サンプルについてSAGEライブラリーを構築し、データベース上の正常食道のSAGEデータを加えた64938タグ、20600種類の転写産物を解析したところ、食道扁平上皮癌で発現が亢進している遺伝子として、ADAMTS16、IGHG1、 COL1A1、SPARC等が同定された。ADAMTS16発現の定量的RT-PCRによる解析では食道癌20例中8例に高発現が認められたのに対し、既知のマーカー遺伝子SCCA1では4例に高発現が認められたのみであった。ADAMTS16の発現とT-gradeの進行との間に有意な相関が認められた。食道癌細胞株を用いた機能解析では、mRNA発現レベルの高かったTE5において細胞溶解液、培養液中のいずれにもADAMTS16蛋白が検出され、分泌蛋白であることが明らかとなった。さらに、TE5に対してsiRNAを用いてADAMTS16の発現をノックダウンしたところ、未処理の細胞と比較し、浸潤能、細胞増殖能はいずれも有意に抑制された。以上より、ADAMTS16は食道扁平上皮癌の新しい診断・治療標的となる可能性が示された。
14）阿南勝宏 2010年9月: 「CAST（Escherichia coli ampicillin secretion trap）法を用いた胃癌特異的膜蛋白質の探索：腸型粘液形質を有する胃癌におけるDSC2の発現」
Search for transmembrane protein in gastric cancer by the Escherichia coli ampicillin secretion trap: expression of DSC2 in gastric cancer with intestinal phenotype. J Pathol 221:275-284, 2010
CAST法を用いて、胃癌に特異的に発現する膜蛋白質の新規同定を試みた。胃癌細胞株MKN-1、MKN-28および正常胃粘膜組織から抽出したmRNAよりCAST libraryを作製し、CASTベクターに挿入、アンピシリン耐性コロニー各々1440に対してシークエンスを行った。次に、同定した遺伝子の発現を正常主臓器と胃癌組織について定量的RT-PCR法で解析し、胃癌に特異性のある膜蛋白質遺伝子としてDSC2（desmocollin 2）を同定した。胃癌症例の定量的RT-PCR法では32%において癌部で2倍以上のDSC2発現を認めた。DSC2の免疫染色では、胃癌の28%にDSC2が陽性であった。胃癌327例からなるtissue microarrayを用いた検索では、MUC2陽性の54%でDSC2陽性となり、MUC2陰性例（28%）と比較して有意に高頻度であった。また、CDX2陽性例におけるDSC2陽性率（59%）は、CDX2陰性例（25%）と比較して有意に高率であった。大腸癌細胞株HT-29を用いた検討では、CDX2によるDSC2の発現誘導が確認された。DSC2-siRNA処理は、増殖能・浸潤能に影響を及ぼさなかった。以上よりDSC2は、CDX2の制御を受け、胃癌においては腸型形質の発現に関与しており、腸型形質を有する胃癌の新規マーカーになることが明らかとなった。

15）林　哲太郎　2011年5月

「DSC2は尿路上皮癌の扁平上皮分化を検出する新規免疫染色マーカーである」
DSC2 is a new immunohistochemical marker indicative of squamous differentiation in urothelial carcinoma. Histopathology, in press
膀胱癌尿路上皮腫瘍において一部でも扁平上皮への分化を含む症例は純粋な尿路上皮癌と比べstageが高く予後も不良である。本研究では、desmosomeを構成する膜蛋白質Desmocollin 2 (DSC2)の発現を検討し、Uroplakin Ⅲ (UPⅢ)、CK7／CK20、p53、EGFRの発現との比較解析を行なった。扁平上皮への分化を伴う尿路上皮癌では96%でDSC2の発現が確認されたのに対し、純粋な尿路上皮癌ではDSC2の発現は全く認められなかった。一方、UPⅢは尿路上皮癌成分でのみ発現が認められ扁平上皮分化部位での発現はなく、DSC2とは完全に排他的な発現パターンを示した。CK7とCK20は純粋な尿路上皮癌と比べ扁平上皮分化部位で有意な発現の減弱が認められた。DSC2はstageの進行した症例で有意に高頻度に認められ、DSC2陽性例は陰性例と比べ有意に予後不良であった。DSC2の生物学的特性について細胞株を用いて検討したが、細胞増殖能、浸潤能には影響を及ぼさなかった。DSC2陽性例はp53の発現との相関は認められなかったが、EGFRの発現と有意な相関が認められた。以上より、DSC2は膀胱癌において扁平上皮への分化を示す部分を感度特異度ともに高く検出する有用な診断マーカーであり、DSC2陽性例はstageが高く予後不良であるため、予後予測マーカーとなり得ることが示唆された。