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研　究　案　内

当分野は，原爆ならびに放射線被曝者の内科的後障害の中で特に血液疾患に関する基礎的・臨床的研究を行っている。すなわち白血病，悪性リンパ腫，骨髄異形成症候群(MDS)，骨髄増殖性疾患，多発性骨髄腫，再生不良性貧血，血小板減少症などの出血性疾患，血栓症の病態解明とその診断法（遺伝子診断など）と治療法(遺伝子治療，細胞移植療法など)の開発を目指して研究を進めている。

最近得られた知見として，１）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）においては，放射線を含む二次性MDSでは，造血幹細胞の分化・増殖に関与する転写因子AML1に高頻度の点突然変異が存在し，かつAML1のN末側に集中することを見出し、AML1変異を有する進行期MDSを一つの疾患単位として提唱した。また、ポリコーム遺伝子群の一つであるBMI-1の発現は、MDSの予後を推測するための重要なマーカーになりうることを示した。２）慢性骨髄性白血病の分子標的療法薬イマチニブの治療効果に関する研究として、イマチニブ耐性株を樹立し、耐性獲得機構としてLynの発現の亢進を明らかにし、耐性株に対するSrc阻害薬やZoledronateの有効性を示した。３）骨髄腫においては，記憶B細胞のマーカーでありTNFレセプターファミリーの一つであるCD27の発現欠損が，形質細胞の腫瘍化に関わっている可能性を明らかにした。また骨髄腫細胞におけるサイクリンD1の意義を明らかにしつつある。４）血栓症の新たな治療法の開発を目的として、コラーゲン受容体であるインテグリンα2β1を介するシグナル伝達系路の解析を行っている

イマチニブ感受性CML細胞株MYLと抵抗性株MYL-Rを樹立した。

MYL-Rの抵抗性はBCR-ABL非依存性であり、Lynの高発現を

認めた。

(A) イマチニブは両株のBCR-ABLリン酸化を抑制した。

(B) PARP切断はMYL-RよりもMYLで優位に認められた。

(C) イマチニブは両株のCrkLリン酸化を抑制した。

血清中W CTGFは骨病変のある多発性骨髄腫患者において有意に低下しており、またhinge部分で切断されたN-CTGFの増加を認める。これらのことが多発性骨髄腫 (MM) における骨病変の原因または結果の一つであると考えられる。また、rCTGFは骨髄腫細胞から産生されるDKK1による骨芽細胞を克服することができた。さらにMMの治療薬であるbortezomib (vercade)は低濃度で骨芽細胞の分化を促すことを見出した。

B細胞の分化・成熟におけるＣD27-CD70結合の役割

放射線被曝関連骨髄異形成症候群に対するAML１遺伝子変異の関与

自己複製関連蛋白質であるBmi-1の発現により骨髄異形成症候群の病勢と患者の予後を推測できる

自己複製関連蛋白質であるBmi-1の発現により骨髄異形成症候群の病勢と患者の予後を推測できる

インテグリン活性化の機構（インサイド−アウトシグナル）

細胞内に存在するTalinがインテグリンβサブユニットに結合することにより、インテグリンの細胞外ドメインの立体構造が変化し、リガンド高親和性の活性化状態になる。

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