研究内容詳細

(少しづつ最新のものに更新しています)

これまでの研究の流れ

動物の初期発生では、一個の受精卵が細胞分裂を繰り返し、それぞれの細胞が分化しながら体軸(頭尾、背腹、左右)に基づいて所定の位置に配置されていく。最近になって、これらの細胞の分裂、分化、移動に細胞増殖因子が重要な役割を担っていることが明らかにされた。とりわけ、TGF-βスーパーファミリーに属する細胞増殖因子は初期発生および器官形成過程で、幅広い生命現象に関わっている。鈴木 厚らは、初期胚での胚操作がしやすく歴史的に実験発生学の知見が豊富な両生類(アフリカツメガエル・ネッタイツメガエル)を用いて、TGF-βファミリーの初期発生過程における機能を解析し、動物の形態形成の分子機構の解明を試みている。まず最初に、TGF-βファミリーに属する骨形成タンパク質(BMP)が中胚葉の背腹軸に沿ったパターニング、および外胚葉における神経と表皮の分化において重要な役割を果たしていることを明らかにした。また、共同研究を通じて、マウスの原腸陥入期やニワトリの肢芽形成期においてBMPが必要であることを示した。BMPのシグナル伝達についてはBMP受容体遺伝子を初めて単離し(Suzuki, A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 10255-10259(1994))、細胞内シグナルによって直接発現が誘導される転写因子としてホメオボックス遺伝子Xmsx1を同定・機能解析をおこなった(Suzuki, A. et al. Development 124, 3037-3044 (1997)) 。

 その後、WntファミリーやTGF-βファミリーのシグナル伝達系の重要性とその伝達経路の概要が明らかになり、ゲノム解析が本格化するにつれて、新奇遺伝子の機能と既知の遺伝子の多様な生理機能の解明が重要な課題となってきている。このような状況から、海外留学中に発現クローニング法を用いた胚発生の制御因子の機能スクリーニングを開始した。発現クローニング法では、初期胚由来のcDNAを数百個単位で胚に導入・発現させて、その中からシグナル伝達系や胚発生に影響を与えるものを単離する。スクリーニングの結果、TGF-βシグナルと共に作用し、胚の後方と腹側領域の形成に働くxE2F転写因子を単離することに成功した(Suzuki, A. and Hemmati-Brivanlou, A., Molecular Cell 5, 217-229 (2000))。広島大学で研究室を開設後も、発現クローニング法のアッセイ系に工夫を取り入れながら、TGF-βシグナル伝達やWntシグナル伝達を制御する遺伝子群の単離をおこなっている。そして、p53転写因子がTGF-βシグナルの細胞内シグナル伝達分子(Smad)と結合し、TGF-βシグナルと協調的に初期胚の中胚葉形成を促進していることを発見した(Takebayashi-Suzuki, K. et al. Development, 130, 3929-3939 (2003))。E2F転写因子とp53転写因子は、それぞれ細胞周期の調節因子および癌抑制因子としてこれまで研究されていたが、発現クローニング法を利用したスクリーニングによって、胚発生過程におけるこれらの遺伝子の新しい機能が明らかになった。

 2003年以降、発現クローニングに加えて、マイクロアレイ解析・ゲノム編集等の技術を取り入れ、胚発生の制御機構や幹細胞の分化・維持機構の解明を目指して、様々な遺伝子の解析を精力的におこなっている(Takebayashi-Suzuki, K. et al. Mech. Dev. 2007; Takebayashi-Suzuki, K. et al. Dev. Biol. 2011; Yoshida et al. Zool. Sci. 2016;Takebayashi-Suzuki, K. et al. 2018,in press; Jahan, N., Virgirinia, R.P. et al. manuscript in preparation)。 また、最近では、組織・器官の再生機構の解明を目指した研究を開始している(Nakamura et al. manuscript in preparation)。

 この他、国内外の大勢の研究者と協力して、アフリカツメガエルのゲノム解析を完成させた。本研究は、Nature誌とDevelopmental Biology誌に発表されている(Session, A.M. et al. Nature 2016; Suzuki, A. et al. Dev. Biol. 2017a; Suzuki, A et al. Dev. Biol. 2017b)。


研究テーマ(現在の研究テーマの一部を記載しました)

誘導因子に対する細胞の応答能(コンピテンス)の重要性

骨形成タンパク質の細胞内シグナルを抑制する遺伝子の単離と機能解析

BMPシグナルとWntシグナルの協調による神経パターン形成機構

組織・器官の再生機構

神経や中胚葉の誘導とパターニングの機構


(1)初期発生の分子機構

「私達の体の各部分は、どのようにして作られるのでしょうか?」 「動物は、どうやって多様な体の形を生み出しているのでしょうか?」 これらの疑問に答えることが、私のグループの研究目標です。実験材料には、カエル(両生類)を使っています。1つの細胞からなる受精卵が個体を形成するまでの過程を「発生」と呼びますが、カエルの卵は、ヒトやマウス(哺乳類)と比べると、とても大きく、動物の発生現象を容易に調べることが出来ます。初期の発生過程の進行も早く、遺伝子導入方法も確立されているので、体の形づくりを調節している遺伝子の機能も迅速に解析できます。最近では、ヒトの設計図ともいえるゲノム情報も利用可能なので、ヒトで見つかった遺伝子の機能をカエルの実験系で短期間に調べることが可能です。

 


(2)遺伝子の迅速な単離方法(発現クローニング法)

発生過程を制御する遺伝子を単離する一つの方法として、私達は「発現クローニング法」を利用しています。この方法では、まず最初に遺伝子ライブラリーをそれぞれ100個の遺伝子を含むフラクション分割します。次に、各フラクションから合成したmRNAをカエル胚に導入して、遺伝子機能を評価します(遺伝子機能のスクリーニング)。重要な機能を持つ遺伝子を含むと考えられるフラクションは、さらに分割して単一な遺伝子が得られるまで、遺伝子機能の評価を繰り返します(下の図では、省略しています)。私達は、この方法を利用して、これまでに新しい遺伝子を幾つも同定しています。

 


(3)主な参考文献

[1] Takebayashi-Suzuki, K. et al. Coordinated regulation of the dorsal-ventral and anterior-posterior patterning of Xenopus embryos by the BTB/POZ zinc finger protein. (2018), in press.

[2] Suzuki, A., Yoshida, H., van Heeringen, S.J., Takebayashi-Suzuki, K., Veenstra, G.J.C. and Taira, M. “Genomic organization and modulation of gene expression of the TGF-beta and FGF pathways in the allotetraploid frog Xenopus laevis.” Developmental Biology 426, 336-359 (2017a)

[3] Suzuki, A., Uno, Y., Takahashi, S., Grimwood, J., Schmutz, J., Mawaribuchi, S., Yoshida, H., Takebayashi-Suzuki, K., Ito, M., Matsuda, Y., Rokhsar, D., and Taira, M. “Genome organization of the vg1 and nodal3 gene clusters in the allotetraploid frog Xenopus laevis.” Developmental Biology 426, 236-244 (2017b)

[4] Session, A.M., Uno, Y., Kwon, T., Chapman, J., Toyoda, A., Takahashi, S., Fukui, A., Hikosaka, A, Suzuki, A., Kondo, M. et al. “Genome evolution in the allotetraploid frog Xenopus laevis.” Nature 538, 336-343 (2016)

[5] Yoshida , H., Okada M., Takebayashi-Suzuki, K., Ueno, N., and Suzuki, A. “Involvement of JunB proto-oncogene in tail formation during early Xenopus embryogenesis.” Zoological Science 33, 282-289 (2016)

[6] Takebayashi-Suzuki, K., Kitayama, A., Terasaka-Iioka, C., Ueno, N., and Suzuki, A. “The forkhead transcription factor FoxB1 regulates the dorsal-ventral and anterior-posterior patterning of the ectoderm during early Xenopus embryogenesis.” Developmental Biology 360, 11-29 (2011)

[7] Takebayashi-Suzuki, K., Arita, N., Murasaki, E. and Suzuki, A. “The Xenopus POU class V transcription factor XOct-25 inhibits ectodermal competence to respond to bone morphogenetic protein-mediated embryonic induction.” Mechanisms of Development 124, 840-855 (2007)

[8] 鈴木 厚、竹林ー鈴木 公子 (2005) 「TGF-βシグナルとp53の協調作用による細胞分化

と増殖制御」 細胞工学 24(1), 20-23.

[9] Takebayashi-Suzuki, K., Funami, J., Tokumori, D., Saito, A., Watabe, T., Miyazono, K., Kanda, A. and Suzuki, A. (2003). Interplay between the tumor suppressor p53 and TGF-b signaling shapes embryonic body axes in Xenopus. Development, 130, 3929-3939.

[10] 鈴木 厚(2000) 「アフリカツメガエルE2F転写因子による体軸形成の制御」 

細胞工学 19 (11), 1684-1691.

[11] Suzuki A. and Hemmati-Brivanlou, A. (2000). Xenopus embryonic E2F is required for the formation of ventral and posterior cell fates during early embryogenesis. Molecular Cell 5, 217-229.

[12] Suzuki, A., Ueno, N. & Hemmati-Brivanlou, A. (1997). Xenopus msx1 mediates epidermal induction and neural inhibition by BMP4.,Development, 124, 3037-3044.

[13] Suzuki, A., Kaneko, E., Ueno, N. & Hemmati-Brivanlou, A. (1997). Regulation of epidermal induction by BMP2 and BMP7 signaling., Dev.Biol.,189, 112-122.

[14] Suzuki, A., Chang, C., Yingling, J.M., Wang, X.F. & Hemmati-Brivanlou, A. (1997). Smad5 induces ventral fates in Xenopus embryo.,Dev. Biol.,184, 402-405.

[15] Suzuki, A., Kaneko, E., Maeda, J. & Ueno, N. (1997). Mesoderm induction by BMP-4 and -7 heterodimers.,Biochem. Biophys. Res. Commun.,232, 153-156.

 


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Revised last:2/25/2018 at01:02 PM