研究のコンセプト

 病理学とは、“疾患の本態を解明する学問”であり、その基盤として形態学を用います。すなわち、疾病をまず細胞・組織の形態学的変化として把え、その変化の推移を観察して、疾病の発生・進展の経過を認識します。さらにその変化を来す要因を、分子・遺伝子レベルで追究することによって疾患の本態を明らかにしていきます。

 病理学の研究のはじまりは、疾患の形態像の把握にある ので、病理学の実践はすなわち、疾病の形態学的診断に繋が ります。 これが“病理診断学”とよばれる分野であり、現在の 医学では“がん”の最終診断は、病理診断学に拠らざるをえま せん。 よって、本研究室ではがんの正しい診断を行うことに 最大の努力を払っています。 その為、様々な病理診断のトレーニングは上級医と十分な時間をかけてマンツーマンで行います。

 一方、疾患の本態の解明が出来れば新たな治療法の開発に繋がります。 “がん”の分子標的治療がそのよい例であり、がんの増殖・進展に関わる分子や遺伝子の変化が見出せれば、それが治療の標的となります。

 病理学教室の研究テーマはつねに、臨床において患者の疾病の診断や治療に役立つものでありたいと考えています。 すなわち病理学的診断については、その精度向上や新たな診断マーカーの開発に資するものであること、治療については、将来をみすえて治療法の開発に役立つ疾病の蛋白や遺伝子レベルでの変化を見出す事をめざしています。 最近では特に社会的に問題となっている中皮腫に焦点をあてて研究しています。


 中皮腫は、胸膜、腹膜、心膜、精巣鞘膜に発生 するまれな腫瘍(日本での年間の発生数は 1000 例 程度)ですが、その 80~90%がアスベストを扱う 職業に従事してきた労働者やアスベスト製品の使 用者に発生することが明らかにされ、職業病あるい は公害として社会的関心を集めています。教室では 以前からこの腫瘍についての研究を続けてきまし たが、 昨今の中皮腫の増加(過去のアスベスト使用 量の増加による)と社会からの要請 によって、我々の教室が 日本における中皮腫の病理学的研究のセンター と位置付けられています。現在行っている 研究は先に述べた“病理学的研究のあり方”をふまえて、以下のようにまとめられます。

 日本の中皮腫の病理診断はその約 15%は 誤診であることを明らかにしています。その精 度の向上をはかるためには、適切な免疫組織化 学的染色を行うことが重要で、そのマーカーと なる抗体の開発研究を行っています。その成果は、中皮腫の診断精度の向上に寄与しています。

 アスベストによる発がんのメカニズムについては、未だ結論がでていません。DNA マイクロ アレイを用いた遺伝子の網羅的解析から、中皮腫 の発生・増殖・進展に至る過程に関わる遺伝子・ 分子の変化を明らかにしようとしていますが、こ の中から診断のマーカー、治療の標的を見出すことをめざしています。

 中皮腫の治療法のひとつとして有望な分子のヒト化抗体の開発の一翼を担っており、中皮腫におけるその分子の発現などを研究しています。既に我々の研究データを基盤にした臨床治験がフラ ンスではじまっています。


2) 近年急増している肺がんは末梢型 の腺癌ですが、その中にはAAH(異型 腺腫様過形成)→BAC(細気管支肺胞 上皮癌)→浸潤型腺癌と進展する例が あること、さらにこれらの変化には遺 伝子異常の蓄積があることを明らかに しています。

p21WAF1/CIP1 expression in primary lung adenocarcinomas: heterogeneous expression in tumor tissues and correlation with p53 expression and proliferative activities.
Takeshima Y, Yamasaki M, Nishisaka T, Kitaguchi S, Inai K.
Carcinogenesis. 1998 Oct;19(10):1755-61.

Down-regulation of KAI1 messenger RNA expression is not associated with loss of heterozygosity of the KAI1 gene region in lung adenocarcinoma.
Tagawa K, Arihiro K, Takeshima Y, Hiyama E, Yamasaki M, Inai K.
Jpn J Cancer Res. 1999 Sep;90(9):970-6.

Correlation between genetic alterations and histopathological subtypes in bronchiolo-alveolar carcinoma and atypical adenomatous hyperplasia of the lung.
Yamasaki M, Takeshima Y, Fujii S, Kitaguchi S, Matsuura M, Tagawa K, Inai K.
Pathol Int. 2000 Oct;50(10):778-85.

Correlation between morphological heterogeneity and genetic alteration within one tumor in adenocarcinomas of the lung.
Yamasaki M1, Takeshima Y, Fujii S, Matsuura M, Tagawa K, Inai K.
Pathol Int. 2000 Nov;50(11):891-6.

Expression of MUC1, MUC2, MUC5AC, and MUC6 in atypical adenomatous hyperplasia, bronchioloalveolar carcinoma, adenocarcinoma with mixed subtypes, and mucinous bronchioloalveolar carcinoma of the lung.
Awaya H, Takeshima Y, Yamasaki M, Inai K.
Am J Clin Pathol. 2004 May;121(5):644-53.

Loss of expression of E-cadherin and beta-catenin is associated with progression of pulmonary adenocarcinoma.
Awaya H, Takeshima Y, Amatya VJ, Ishida H, Yamasaki M, Kohno N, Inai K.
Pathol Int. 2005 Jan;55(1):14-8.

 最近の技術革新により、診断に用いる標本をス キャナーで取り込みweb上で診断する技術、い わゆるバーチャルスライドが、全国的に普及し てきました。病理形態学は、個々の診断医によ る診断の一致性が必ずしも高くなく、統一的な 診断基準作りが急務です。これを克服するため にバーチャルスライドの診断への応用は極めて 有用で、そのシステムを構築中です。