ヘムはすべての生物にとって重要な分子である。電子伝達複合体や酵素の構成要素であるだけでなく、様々な因子と結合して活性を調節することが解明されている。
Heme oxygenase はヘムを酵素的に分解する重要な酵素で、ストレス耐性などに関わっているので研究が進んでいる。植物では分解産物がさらに代謝されてフィトクロム色素になるので、そのことでも重要である。
Interactions of the antimalarial drug methylene blue with methemoglobin and heme targets in Plasmodium falciparum: a physico-biochemical study. Blank O, Davioud-Charvet E, Elhabiri M. Antioxid Redox Signal. 2012 Aug 15;17(4):544-54. doi: 10.1089/ars.2011.4239. Epub 2012 Jan 18. PMID: 22256987
マラリア原虫はヘムを無毒化することによって宿主体内で生き延びている。ヘムと相互作用する分子はマラリアの薬になり得るので研究が進んでいる。
マラリア原虫はヘムを無毒化することによって宿主体内で生き延びている。ヘムからヘモゾインという重合体に変化することで無毒化している。クロロキンというマラリアの薬は、無毒化を阻害することによって作用する。
Interaction of chloroquine and its analogues with heme: An isothermal titration calorimetric study. Bachhawat K, Thomas CJ, Surolia N, Surolia A. Biochem Biophys Res Commun. 2000 Oct 5;276(3):1075-9. PMID: 11027592
Inhibition of autophagy with bafilomycin and chloroquine decreases mitochondrial quality and bioenergetic function in primary neurons. Redmann M, Benavides GA, Berryhill TF, Wani WY, Ouyang X, Johnson MS, Ravi S, Barnes S, Darley-Usmar VM, Zhang J. Redox Biol. 2017 Apr;11:73-81. doi: 10.1016/j.redox.2016.11.004. Epub 2016 Nov 18. PMID: 27889640
Inhibitory effect of chloroquine on the peroxidase activity of ferriprotoporphyrin IX DOI: 10.1039/DT9950003759 (Paper) J. Chem. Soc., Dalton Trans., 1995, 3759-3766 Maria C. de Almeida Ribeiro, Ohara Augusto and Ana M. da Costa Ferreira
アゾール構造を持つ抗真菌剤は、シトクロムP450 に含まれるヘムと相互作用することで作用する。それらの分子はマラリア原虫のヘム無毒化も阻害する。
Effect of antifungal azoles on the heme detoxification system of malarial parasite. Huy NT, Kamei K, Kondo Y, Serada S, Kanaori K, Takano R, Tajima K, Hara S. J Biochem. 2002 Mar;131(3):437-44. PMID: 11872173 この論文に、GSH とヘムを混ぜるとヘムが分解するという結果が掲載されている。
Inhibition of heme crystal growth by antimalarials and other compounds: implications for drug discovery. Chong CR, Sullivan DJ Jr. Biochem Pharmacol. 2003 Dec 1;66(11):2201-12. PMID: 14609745
マラリア原虫にジベレリン生合成阻害剤（シトクロムP450 を阻害する）が作用するという論文があった。 Gibberellin biosynthetic inhibitors make human malaria parasite Plasmodium falciparum cells swell and rupture to death. Toyama T, Tahara M, Nagamune K, Arimitsu K, Hamashima Y, Palacpac NM, Kawaide H, Horii T, Tanabe K. PLoS One. 2012;7(3):e32246. doi: 10.1371/journal.pone.0032246. Epub 2012 Mar 7. PMID: 22412858
Heme oxygenase活性を変化させる処理：
こういう論文があった。 Hydrogen gas acts as a novel bioactive molecule in enhancing plant tolerance to paraquat-induced oxidative stress via the modulation of heme oxygenase-1 signalling system. Jin Q, Zhu K, Cui W, Xie Y, Han B, Shen W. Plant Cell Environ. 2013 May;36(5):956-69. doi: 10.1111/pce.12029. Epub 2012 Nov 19. PMID: 23094798
Haem oxygenase-1 is involved in salicylic acid-induced alleviation of oxidative stress due to cadmium stress in Medicago sativa. Cui W, Li L, Gao Z, Wu H, Xie Y, Shen W. J Exp Bot. 2012 Sep;63(15):5521-34. doi: 10.1093/jxb/ers201. Epub 2012 Aug 21. PMID: 22915740
Up-regulation of heme oxygenase-1 contributes to the amelioration of aluminum-induced oxidative stress in Medicago sativa. Cui W, Zhang J, Xuan W, Xie Y. J Plant Physiol. 2013 Oct 15;170(15):1328-36. doi: 10.1016/j.jplph.2013.05.014. Epub 2013 Jun 28. PMID: 23810302
Haem oxygenase delays programmed cell death in wheat aleurone layers by modulation of hydrogen peroxide metabolism. Wu M, Huang J, Xu S, Ling T, Xie Y, Shen W. J Exp Bot. 2011 Jan;62(1):235-48. doi: 10.1093/jxb/erq261. Epub 2010 Aug 25. PMID: 20797999
ついでに、ヘムを補酵素とする酵素・ヘムと結合して輸送する・ヘムと結合して活性が制御されるタンパク質もここに並べてみる。
アスコルビン酸ペルオキシダーゼ (APX) は、アスコルビン酸（ビタミン C）を酸化してデヒドロアスコルビン酸に変換する反応と共役して、過酸化水素を還元して水に変換し無毒化する。この酵素はグルタチオンレダクターゼ (GR)、デヒドロアスコルビン酸レダクターゼ、モノデヒドロアスコルビン酸レダクターゼと組み合わさってグルタチオンアスコルビン酸サイクルを形成する。 このサイクルは植物細胞で NADPH と NADH が供給する還元力をグルタチオン、アスコルビン酸に供給し活性酸素を消去する重要な役割を果たしている。アイソザイムが何種類もあり、それぞれ細胞内の局在する場所や性質が異なる。
アスコルビン酸ペルオキシダーゼはヘムを含む酵素である。理屈的にはヘムが足りなくなると、活性酸素が消去しにくくなることになる。この酵素はアスコルビン酸が不足すると失活する。その理由は、アスコルビン酸が不足すると酵素に付いているヘムが分解するからである。
参考文献： https://repository.kulib.kyoto-u.ac.jp/dspace/bitstream/2433/202393/1/ynogk00930.pdf 尼子博士の博士論文要旨
The tuberculosis prodrug isoniazid bound to activating peroxidases. Metcalfe C, Macdonald IK, Murphy EJ, Brown KA, Raven EL, Moody PC. J Biol Chem. 2008 Mar 7;283(10):6193-200. Epub 2007 Dec 5. PMID: 18056997 薬である isoniazid という化合物は APX の基質になる。
Rboh は、respiratory burst oxidase homolog の略である。動物には NADPH oxidase という活性酸素を生成する膜タンパク質が存在する。 主要なサブユニットに、gp91-phox (NOX2) というものがある。 植物にそれと似たものがあり、やはり活性酸素を生成する。
gp91-phox には保存されたヒスチジン残基があり、ヘムが結合する。植物の Rboh （10 種類くらいある）にもそれらのヒスチジンが保存されている。 そこにヘムが結合するらしいと書いている論文がある。実際に確かめたわけではないらしい。
Production of Reactive Oxygen Species by Plant NADPH Oxidases Moshe Sagi and Robert Fluhr https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1475462/
TSPO は、Tryptophan-rich Sensory Protein を略した名前である。
シロイヌナズナのTSPO は、ヘムと結合するタンパク質である。「Located in endoplasmic reticulum and the Golgi stacks」と書かれている。
The Arabidopsis multistress regulator TSPO is a heme binding membrane protein and a potential scavenger of porphyrins via an autophagy-dependent degradation mechanism. Vanhee C, Zapotoczny G, Masquelier D, Ghislain M, Batoko H. Plant Cell. 2011 Feb;23(2):785-805. doi: 10.1105/tpc.110.081570. Epub 2011 Feb 11. PMID: 21317376
Arabidopsis TSPO and porphyrins metabolism: a transient signaling connection? Vanhee C, Batoko H. Plant Signal Behav. 2011 Sep;6(9):1383-5. PMID: 21852759
https://www.uniprot.org/uniprot/F4IRX7-1 At2g37970 このタンパク質は小胞体、ゴルジ体、液胞、細胞膜に存在する。 At3g10130 は At2g37970 と約 50% の相同性がある。
The N-end rule pathway is a sensor of heme. Hu RG, Wang H, Xia Z, Varshavsky A. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jan 8;105(1):76-81. Epub 2007 Dec 27. PMID: 18162538
（つづく）