真核生物の多くの遺伝子にはイントロンがあり、それらが正常にスプライスされることが生命の維持に必須である。真核生物型のイントロンとは別に、Group I, II, III と呼ばれる型のイントロンがある。これらは「動くイントロン」とも呼ばれ、様々なバクテリアゲノムや植物、菌類のオルガネラゲノムに挿入されている。
グループII イントロンのスプライシングに働く maturase に関する研究が進んでいる。
Crystal structures of a group II intron maturase reveal a missing link in spliceosome evolution. Zhao C, Pyle AM. Nat Struct Mol Biol. 2016 Jun;23(6):558-65. doi: 10.1038/nsmb.3224. Epub 2016 May 2. PMID: 27136328
http://www.jst.go.jp/pr/announce/20070723/ 「遺伝情報を編集する「スプライシング」を阻害する物質を発見」 スプライシング調節化合物がもたらす新たな作用を発見 https://www.riken.jp/press/2021/20210330_1/index.html 理化学研究所 吉田化学遺伝学研究室 などによるすばらしい成果
「スプライシング阻害剤プラジエノライドと抗癌剤の開発」 小竹 良彦博士 http://ci.nii.ac.jp/naid/40017262483
「スルホンアミド系抗がん剤は、DCAF15を誘導しRBM39の分解を引き起こしてスプライシングを阻害し抗腫瘍活性をもたらす」 という記事が、サイエンス誌の日本語紹介ページで取り上げられていた。
Anticancer sulfonamides target splicing by inducing RBM39 degradation via recruitment to DCAF15. Han T, Goralski M, Gaskill N, Capota E, Kim J, Ting TC, Xie Y, Williams NS, Nijhawan D. Science. 2017 Apr 28;356(6336). pii: eaal3755. doi: 10.1126/science.aal3755. Epub 2017 Mar 16. PMID: 28302793
Selective degradation of splicing factor CAPERα by anticancer sulfonamides. Uehara T, Minoshima Y, Sagane K, Sugi NH, Mitsuhashi KO, Yamamoto N, Kamiyama H, Takahashi K, Kotake Y, Uesugi M, Yokoi A, Inoue A, Yoshida T, Mabuchi M, Tanaka A, Owa T. Nat Chem Biol. 2017 Apr 24. doi: 10.1038/nchembio.2363. PMID: 28437394
スプライシングの異常はヒトの病気の原因にもなる。スプライシングの異常を回復させる薬剤の開発が進んでいる。私の研究とは関係ないが、植物ホルモンのサイトカイニンの一種であるカイネチンがスプライシングの異常を回復させるという論文があった。カイネチンなら私の研究室の薬品棚にもあるが、そんな活性があることは 2020 年まで全く知らなかった。
Rescue of a human mRNA splicing defect by the plant cytokinin kinetin. Slaugenhaupt SA, Mull J, Leyne M, Cuajungco MP, Gill SP, Hims MM, Quintero F, Axelrod FB, Gusella JF. Hum Mol Genet. 2004 Feb 15;13(4):429-36. doi: 10.1093/hmg/ddh046. Epub 2004 Jan 6. PMID: 14709595 「Neurodegeneration Drug Screening Consortium」によるスクリーニングで発見されたらしい。
この研究成果はその後さらに確認され進歩している。スプライシングの異常を回復させる化合物は rectifier of aberrant splicing (RECTAS) と総称されるようになった。 Rectifier of aberrant mRNA splicing recovers tRNA modification in familial dysautonomia. Yoshida M, Kataoka N, Miyauchi K, Ohe K, Iida K, Yoshida S, Nojima T, Okuno Y, Onogi H, Usui T, Takeuchi A, Hosoya T, Suzuki T, Hagiwara M. Proc Natl Acad Sci U S A. 2015 Mar 3;112(9):2764-9. doi: 10.1073/pnas.1415525112. Epub 2015 Feb 9. PMID: 25675486 パーキンソン病の治療法として有効であることが示された。 A patient-based model of RNA mis-splicing uncovers treatment targets in Parkinson’s disease. Boussaad I など Sci Transl Med. 2020 Sep 9;12(560):eaau3960. doi: 10.1126/scitranslmed.aau3960. PMID: 32908004
葉緑体遺伝子から転写される mRNA のスプライシングを試験管内で再現できる、すばらしい in vitro 系が開発された。 Development of an In Vitro Chloroplast Splicing System: Sequences Required for Correct pre-mRNA Splicing Keiko Inaba-Hasegawa, Ayumi Ohmura, Masayo Nomura, Masahiro Sugiura Plant and Cell Physiology, Volume 62, Issue 8, August 2021, Pages 1311–1320, https://doi.org/10.1093/pcp/pcab095
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